Gallensäure-Rezeptoren - Physiologische Bedeutung und therapeutische Zielstrukturen bei Lebererkrankungen

Schon vor mehr als 150 Jahren wurden erstmalig Gallensäuren isoliert und später deren Bedeutung für die Cholesterin-Synthese und -Homöostase entdeckt. Auch ihre wichtige Rolle als Vermittler bei der Verdauung und Absorption ist schon seit vielen Jahrzehnten bekannt. Als zentraler hepatischer Regulationsmechanismus der Gallensäure- und Cholesterin-Homöostase wurde im Jahr 2000 die Aktivierung des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR) durch Gallensäuren identifiziert. Seit einigen Jahren werden synthetische Gallensäuren mit hoher Spezifität für den FXR erforscht und deren Effekte bei metabolischen Lebererkrankungen untersucht. Nach zwei Jahrzehnten schließt sich der Kreis von der präklinischen Beschreibung im Tiermodell hin zur klinischen Anwendung mit positiven Daten zulassungsrelevanter Phase 2- und -3-Studien.Es ist an der Zeit, all diese Entwicklungen mit einem eigenen Lehrbuch im deutschsprachigen Raum zu würdigen und die physiologische Bedeutung und das therapeutische Potenzial der Gall ensäure-Rezeptoren bei cholestatischen und metabolischen Lebererkrankungen auf dem neuesten Stand zu beleuchten. Hierzu konnten international ausgewiesener Expertinnen und Experten gewonnen werden, die sich in Klinik und Forschung seit langer Zeit mit dem Themengebiet befassen.

Inhaltsverzeichnis:

1.Bedeutung der Gallensäuren101.1.Hepatische Synthese der primären Gallensäuren101.2.Angeborene Störungen der Gallensäure-Synthese111.3.Enterohepatischer Kreislauf131.4.Mikrobielle Synthese der sekundären Gallensäuren141.5.FXR-abhängige Regulation der Gallensäuren-Synthese142.Bedeutung der natürlich vorkommenden Gallensäure Ursodesoxycholsäure als verfügbarer medikamentöser Wirkstoff202.1.Zur Geschichte der Gallensäuren-Forschung202.2.Klinischer Einsatz von UDCA 212.2.1.Behandlung des Cholesterin-Gallensteinleidens mit UDCA212.2.2.Behandlung chronischer cholestatischer Leberkrankheiten mit UDCA212.3.Mögliche Wirkungsmechanismen von UDCA bei cholestatischen Leberkrankheiten222.3.1.UDCA als Signalmolekül in Hepatozyten und Cholangiozyten222.3.2.Der biliäre Bikarbonatschirm232.3.3.Antiapoptotische und entzündungshemmende Effekte233.Gallensäuren als Signalmoleküle283.1.Bedeutung der Gallensäure-Rezeptoren FXR und TGR5: Verteilung und Vorgänge bei Aktivierung283.1.1.Der nukleäre Gallen säure-Rezeptor FXR283.1.2.Der G-Protein gekoppelte Rezeptor TGR5314.FXR-Agonisten als neue medikamentöse Wirkstoffklasse bei cholestatischenErkrankungen384.1.Einführung und Grundlagen384.2.Der FXR-Signalweg als therapeutische Zielstruktur in cholestatischen Erkrankungen414.2.1.Behandlung der primär biliären Cholangitis mit FXR-Agonisten und FGF-19-Analoga414.2.2.Behandlung der primär sklerosierenden Cholangitis mit FXR-Agonisten und FGF-19-Analoga434.3.IBAT-Inhibitoren464.4.Ausblick475.FXR-Agonisten als neue medikamentöse Wirkstoffklasse bei NAFLD525.1.Grundlagen525.2.Aktuelle Studienübersichten555.3.Ausblick626.Abkürzungsverzeichnis68Index70